پایان نامه درباره سرطان پستان، استان مازندران

ت این مسیر شامل مهار رشد سلولی و نیز مهار تهاجم توموری است. مسیر های سیگنالینگ سیتوپلاسمی که به طور روزافزونی در حال شناسایی هستند نیز احتمالا در کنترل رشد و تمایز سلولی نقش دارند،اما این مسیرها در مرگ سلولی نیز نقش دارند. 1,25(OH)2D3دارای اثرات مهار کنندگی مهمی بر G1/S Checkpoint سیکل سلولی با افزایش بیان مهار کننده های کینازی وابسته به سایکلین هایP27 و P21و نیز با مهار سیکلینD1است 1,25(OH)2D3.ممکن است که موجب القا مرگ سلولی یا به طور غیر مستقیم ?ازطریق اثر برروی گیرنده رشد شبه انسولینی و فاکتور آلفای نکروز توموری و یا به طور مستقیم از طریق سیستم خانواده Bcl-2، مسیر سرآمید،گیرنده های مرگ به عنوان مثالFas )و مسیر های پروتیین کینازی فعال شده توسط استرس(P38 و کیناز Nترمینال شود. اثر مهارکنندگی 1,25(OH)2D3 بر تهاجم و متاستاز توموری نشان داده شده و مکانیسم آن شامل مهار سرین پروتئینازها،متالو پروتئینازها و رگ زایی است. مدارک دال بر اثر ویتامینD3 بر سرطان شامل شواهدآزمایشگاهی مبنی بر تاثیر ویتامینD3 بر رشد سلولی،تمایز سلولی،مرگ سلولی،تهاجم ومتاستاز توموری؛ و نیز شواهد اپیدمیولوژیکی درارتباط با همبستگی بین وقوع و میزان پیشرفت سرطان با اختلال در متابولیسم ویتامین D3 و برخی از پلی مورفیسم های ژنVDRاست.ضمنا آنالوگ هایی از ویتامین D3به عنوان عوامل شیمی درمانی سرطان معرفی شده اند,(نوسبایوم وهمکاران 2001 ;فنگ وهمکاران,2000 1).تحقیقات نشان می دهند که 1,25(OH)2D3موجب مهار رشد سلولی و نیز القاء مرگ سلولی در سلول های سرطانی پستان هم در In vitroو هم در In vivoمیشود( والرانس و همکاران,2004 2).VDRدرغدد پستان طبیعی بیان می شوند، یعنی جایی که به عنوان عامل مهار تکثیر و القاء کننده تمایز سلولی عمل می کند و این نشان می دهد که1,25(OH)2D3در تنظیم مهار رشد سلول های اپیتلیال پستان نقش دارد(والش وهمکاران,2003 3).ضمناً میزان بیان ژنVDRیعنی سطحmRNA این ژن در سرطان پستان همانند سرطان های کولون و ریه کاهش و در سرطان تخمدان شدیدا افزایش می یابد(چکارباتی و همکاران, 42009) .ژنVDRبا طولی بالغ برKb75درمنطقه کروموزومی12q12-q14 قرار داشته ودارای پلی مورفیسم های مختلفی است که ارتباط برخی از آن ها با بعضی از بیماری ها بررسی شده است. پلی مورفیسمFokI که در سمت? 5ژنVDRدر اگزون2قرار دارد، موجب کوتاه تر شدن محصول پروتئینی این ژن می شود. زیرا این پلی مورفیسم در کدون1این اگزون روی می دهد ودرنتیجه ترجمه از کدون4شروع می ?شود. اگر اللfباشد محصول پروتئینی427اسید آمینه، ولی اگر اللF باشد محصول پروتئینی بدست می آید که فاقد سه اسید آمینه اول بوده(424aa) وفعالیت نسخه برداری بیشتری دارد. سایر جایگاه های پلی مورفیک این ژن، یعنیBsmI وTaqI اثری بر محصول پروتئینی حاصل ندارند،زیرا جایگاه پلی مورفیکBsmIدر اینترون8 قرار دارد وجایگاه پلی مورفیکTaqIواقع در اگزون9به گونه ای است که هر دو الل آن همان اسید آمینه یعنی ایزولوسین راکد می کنند. مکانیسمی که از طریق آن این پلی مورفیسم ها ممکن است بر روی عملکرد محصول ژنVDR تاثیر بگذارند، مشخص نیست، اما احتمالا ازطریق تاثیر بر روی پایداری mRNA،تنظیم فعالیت نسخه برداری وکارایی ترجمه موجب تغییر عملکرد این ژن می شوند( ,ماکشیما و همکاران,2002 1;حمیدی و همکاران2003 ).تاکنون تحقیقات مختلفی در ارتباط با بررسی همبستگی بین پلی مورفیسم های مختلف ژنVDRبا سرطان پستان در برخی جمعیت های انسانی انجام شده است.نتایج بدست آمده از این تحقیقات بسته به نوع جمعیت مورد مطالعه و نیز نوع جایگاه های پلی مورفیک بررسی شده متفاوت بوده، به طوری که برخی به وجود همبستگی و بعضی دیگر به عدم وجود همبستگی اشاره کرده اندبنابراین انجام تحقیقات در جمعیت های دیگر از جمله جمعیت کشورمان برای نتیجه گیری هر چه صحیح تر در مورد همبستگی بین جایگاه های پلی مورفیک مختلف ژنVDRبا سرطان پستان الزامی است.
ضرورت انجام تحقیق:
در این زمینه تحقیقات زیادی در نقاط مختلف دنیا و در میان جمعیت‌های مختلف قومی و نژادی انجام گرفته است و نتایج حاصله ضد و نقیض بوده به طوری که نتایج قطعی تاکنون به دست نیامده است. با توجه به اهمیت موضوع و افزایش روز افزون شیوع بیماری و اختلاف نظر‌ها و خلاء‌های تحقیقاتی که وجود دارد و نظر به اینکه نتایج تحقیق فواید احتمالی نظری و عملی زیادی در پیشگیری، تشخیص و حتی احتمالاً درمان آن خواهد داشت، ما را بر آن داشت که تحقیق حاضر را بر پایه تحقیقات گذشته در میان جمعیت زنان استان مازندران انجام دهیم، تا شاید نتایج حاصله ما را یک گام به اهدافمان نزدیک‌تر کند.
?
?اهداف پژوهش:
اهداف اصلی :
1-تعیین ارتباط جایگاه پلی مورفیک شایع ژن گیرنده ویتامین(VDR)D ، یعنی جایگاه Tru9Iبا سرطان پستان
2- تعیین ارتباط سطح ویتامینD سرمی با بروز سرطان پستان
اهداف فرعی:
ارتباط پارامترهای دموگرافیک با بروز سرطان پستان
– هدف کاربردی:
پیش‌بینی و پیشگیری از سرطان پستان.
– فرضیات:
1) همبستگی بین آلل‌ها و ژنوتیپ‌های مختلف جایگاهTru9I ژن VDR با سرطان پستان ارتباط معنا‌داری دارد.
2) کاهش سطح ویتامین D با بروز این سرطان ارتباط معنا‌داری دارد.
واژه‌ها
Exon: قسمتی از ژن که شامل توالی‌های کد کننده اسید‌های آمینه می‌باشد.
Intron: قسمتی از ژن که بین دو اگزون قرار می‌گیرد و فاقد توالی‌های کد کننده اسید‌های آمینه است.
Haplotype: دو یا چند جایگاه موجود بر روی یک کروموزوم.
Genotype: هویت ژنتیکی یک فرد، مجموع ژن‌های یک فرد ژنوتیپ او را تشکیل می‌دهد اما در اصطلاح اشاره به یک ژن با جایگاه خاص دارد.
PCR (polymerase chain reaction): چرخه‌های تکرار شونده‌ای است که درآن به کمک پرایمر‌ها و با کمک آنزیم پلی‌مراز از روی یک DNA الگو، عمل همانند‌سازی انجام می‌گیرد.
Primer: مولکولی است که دو انتهای قطعه مورد نظر برای تکثیر با PCR را شناسایی کرده و به آن می‌چسبد.
Promotor: توالی در انتهای?5 ژن که میزان بیان ژن را کنترل می‌کند.
Polymorphism: چند شکلی، توالی‌هایی که از فردی به فرد دیگر متفاوتند.
Restriction enzyme: آنزیم محدود‌کننده، آنزیمی که برای برش DNA دو رشته‌ای در یک توالی خاص به کار می‌رود.
RFLP (Restriction Fragment Length polymorphism): اختلاف بین اندازه قطعات DNA حاصل از برش توسط آنزیم‌های محدود‌کننده.
Homozygote: جانداری که ژنوتیپش بر اساس دو الل یکسان مشخص شود.
Hetrozygote: جانداری که حاوی دو الل مختلف در منطقه مربوطه روی کروموزوم‌های مشابه باشد.
AKT: یک پروتئین کیناز نوع B که نقش کلیدی در فرایند‌های سلولی نظیرمتابولیسم گلوکز، آپوپتوزیس، تکثیر سلولی رونویسی و مهاجرت سلولی ایفا می‌کند.
PI3K:Phosphatidylinositol 3-kinases فسفواینوزیتید 3- کیناز یک دسته آنزیمی است که در تعدادی از عملکرد‌های سلولی نظیر رشد سلولی، تکثیر، تمایز، جابجایی‌های درون سلولی دخالت دارد.
RAS: دسته‌ای از پروتئین‌های درون سلولی هستند که SmallGTPase نامیده می‌شوند و در انتقال سیگنال درون سلولی نقش دارند. نام RAS به نام ژن کد‌کننده آن بر می‌گرددومخففRatsarcomaمیباشد.
MEK/ERK: mitogen-activated protein kinaseپروتئین کیناز‌های شرکت کننده درتنظیم تکثیر طبیعی سلول.
PTEN: phosphatase and tensin homolog یک پروتئین- لیپید فسفاتاز با فعالیت ضد توموری قوی.
BRCA: geneBreast cancerیک ژن که محصول ش سرکوب گر تومور‌های پستانی است. در واقع محصول این ژن ترمیم‌کننده DNAدو رشته‌ای است و در صورتی که جهش یابد می‌تواند خطر وقوع سرطان پستان را افزایش دهد.
Cdk: cyclin-dependent kinase کیناز وابسته به سیکلین.
Rb: Retinoblastoma protein یک پروتئین سرکوبگر تومور در شبکیه (یا رتینو بلاستوما).
Bcl:B cell lymphomaپروتئین‌های آنتی آپوپتوزیس.
ERP57: endoplasmic reticulum protein یک پروتئین محلول در شبکه آندوپلاسمی که یک تیول- دی سولفید اکسیدو ردوکتاز است.
SRC: نام کوتاه شده , sarcomaیک پروتو انکوژن است که کد‌دهنده یک تیروزین کیناز است.
Cyclin-dependent kinaseinhibitor:INK4 پروتئین بازدارنده کیناز وابسته به سیکلین.
1-1شناخت ساختمان پستان:
پستان عضوی است که از غدد تولید کننده شیر و مجاری شیر تشکیل شده است بافت پستان شامل غدد خاصی به نام لوبول است واطراف این غدد و مجاری را بافت چربی وبافت نگهدارنده در بر گرفته اند که تعداد آن ها 20-15عدد است هر لوب شامل تعداد زیادی غدد کوچک تر به شکل خوشه ایی است که وظیفه تولید شیر دارند(عطایی, 1390).
هر پستان شامل9-6سیستم مجرایی مستقل است که از نوک پستان (nipple) تا ماهیچه پکتورال امتداد دارد شیر در لوبول ها ساخته می شود و این مجاری شیری, شیر تولید شده در داخل هر لوب را جمع آوری کرده و مستقیما از هر لوب به نوک پستان می ریزد. پستان ها هم چنین دارای رگ های خونی ولنفی هستند و اکثر رگ های لنفی در پستان به گره های لنفی زیر بغل منتهی می شوند و گاهی نیز به غدد لنفی زیر بغل منتهی می شوند سلول های سرطان ممکن است وارد رگ های لنفی شده وبه گره های لنفی منتشر شوند(عطایی,1390).
1)دیواره قفسه سینه 2 ) ماهیچه پکتورالیس 3) لوبول ها 4) نوک پستان 5)هاله 6)مجرای شیر 7)بافت چربی 8)پوست
شکل1-1:بافت نرمال پستان
1-2سیستم لنفاوی در پستان:
برای اولین بار یک پزشک هلندی به نام camper سیستم لنفاوی را به همراه غدد لنفاوی در سال 1770 شناسایی کردسیستم لنفاوی یکی از اصلی ترین راه های گسترش سرطان پستان است سیستم لنفاوی شامل گره های کوچک است که لوبیایی شکل اند و از گروه های سیستم ایمنی بدن هستند و از طریق رگ های لنفاوی اتصال پیدا می کنند عروق لنفاوی شبیه ورید های کوچکی هستند که مایع شفافی به نام غدد لنفاوی را در اطراف پستان حمل می کنند سلول های لنفاوی پستان می توانند وارد عروق لنفاوی شوند و در رگ های لنفاوی شروع به رشد کنند بیشتر عروق لنفاوی توسط غدد لنفاوی(گره لنفاوی) زیر بغلی رهبری می شوند و اگر سلول های سرطان به گره لنفاوی برسند باعث حفظ رشد می شوند که آن ها علت متورم شدن گره ها می باشند ودر این صورت نیاز به تشخیص پزشک است که آیا سرطان در غدد لنفاوی نفوذ کرده و در جریان خون رفت وآمد می کند که در این صورت باعث ایجاد سرطان در بافت های دیگر می شود (تانیس وهمکاران ,2003 1).
1-3توده های پستانی:
تود ه های پستان یکی از شایع ترین تغییرات غیر طبیعی این عضو است و به نسبت زیادی در زنان دیده می شود( قاسم زاده, 1387).
توده پستان به دو دسته تقسیم می شوند
1-3-1تود های خوش خیم :
تود ه های پستانی در زنان زیر 40 سال در بیشتر مواقع خوش خیم است و نیاز به هیچ گونه اقدامات درمانی
ندارد تغییرات فیزیولوژیک هورمونی در بافت غدد پستان در زنان جوان عامل ایجاد کننده این تود ه ها می
?
باشد فیبرو آدنوم ,فیبروکیستیک ونکروز چربی ویا کیست های مادر زادی می توانند در خانم های جوان ایجاد توده کنند.
1-1-1-1کیست:کیست ها حاوی مایع هستند که از اتساع بخشی از بافت غددی پستان به وجود می آیند
1-3-1-2فیبروکیستیک:پستان دارای کیست هایی است که توسط نسوج سفت احاطه شده این ضایعات ممکن است دردناک یاحالت غده غده باشد.
1-3-1-3فیبروآدنوم:توده متحرک بدون درد مدور با قوام پلاستیکی یاغضروفی است معمولا در سنین پایین تر شایع تر است معمولا منفرد است ولی گاهی می تواند متعدد هم باشد .
1-3-1-4نکروز چربی :نکروز چربی در پستا