پایان نامه درباره سرطان پستان

پیدا می کنند. قسمت اعظم این ژن هادرتومورهای بادرجه تمایز بالا دچارفعالیت بیش ازحد( (Over Expression می شوند که باعث سرعت رشد بیشتری در این نوع تومورهای می شوند این تفاوت های ژنتیکی هم چنین در بدخیم ترین نوع سرطان پستان یعنی سرطان التهابی پستان (Inflamatory Breast Cancer) نیز گزارش شده است. به نظر می رسد رفتار زیستی متفاوت این نوع سرطان پستان با سایر انواع آن به علت نوع خاصی از ژن هائی است که در سرطان التهابی پستان دچار فعالیت بیش از حد می شوند و خصوصیات تهاجم بیشتر و پیش آگهی ضعیف تر را برای این بیماران رقم می زنند. (دوسو,2005).
1-7پاتوفیزیولوژی سرطان پستان:
سرطان پستان شبیه سایر سرطان‌ها از بر هم کنش بین محیط و یک ژن معیوب بوجود می‌آید. سلول‌های نرمال به هر تعدادی که مورد نیاز باشد تقسیم می‌شوند و سپس متوقف می‌شوند. آن ها سپس به سلولهای دیگر متصل شده و در جای خود درون بافت مستقر می‌شوند. سلول‌ها زمانی سرطانی می‌شوند که موتاسیون توانایی آن ها را در توقف تقسیم از بین ببرد، این‌چنین سلول‌ها قادر به اتصال به سایر سلول‌ها نیستند و نمی‌توانند در جایی که
?
به آن تعلق دارند تثبیت شوند. سلول‌های نرمال وقتی که دیگر مورد نیاز نباشند محکوم به خودکشی (آپوپتوزیس) می‌شوند تا آن زمان این سلول‌ها بوسیله چندین پروتئین و چند مسیر از مرگ محافظت می‌شوند.یکی از این مسیر‌ها، مسیرPI3K/AKTو مسیر دیگر RAS/ MEK/ ERKمی‌باشد. گاهی بعضی از ژن‌های دخیل در این مسیر‌های حفاظتی به گونه‌ای دچار جهش می‌شوند که آنها را به ژن‌هایی دائمی و پایدار تبدیل می‌کند. چنین سلولی دیگر قادر نیست در زمانی که دیگر مورد نیاز نیست تن به خودکشی دهد. این نوع جهش‌ها همراه با سایر جهش‌ها سبب ایجاد سرطان می‌شود .در حالت طبیعی پروتئین PTEN مسیرPI3K/AKT راهنگامی که سلول برای خودکشی آماده است خاموش می‌کنددر بعضی از سرطان‌های پستان ژن پروتئین PTENجهش می‌یابد، بنابراین مسیر PI3K/AKTدر وضعیت فعال باقی می‌ماند، بنابراین سلول های سرطانی قادر به خودکشی نخواهند بود و نامیرا می‌شوند تجربیات نشان می‌دهند که جهش‌هایی که می‌توانند منجر به سرطان پستان شوند با قرارگیری در معرض مقادیر بالای استروژن مرتبط هستند نقص در سیستم ایمنی نظارتی که به طور طبیعی سلول‌های بدخیم را در طول زندگی یک فرد از بین می‌بردونیز سیگنالینگ غیر طبیعی فاکتور‌های رشد در بر هم کنش میان سلول‌های استرومایی و سلول های اپی‌تلیالی می‌تواند رشد سلولهای بد‌خیم را تسهیل کند(نویله وهمکاران,2001 1).
1- 8ارتباط زیست شناسی با خصوصیات متاستازی سرطان پستان :
برای متاستازدادن یک سرطان،سلول هابایدازغشای پایه عبورکنندوواردسیستم گردش خون یا لنف شوند،ژن های
مخصوصی وجود دارندکه فرمان تولید پروتئین ها ی چسبنده را صادر می کنند ، اگر این ژن ها جهش پیداکنندونتوانند عملکرد طبیعی خودرا ارائه دهند،پروتئین هایی تولید می شوند که کارآیی خوبی نخواهند داشت
بنابراین سلول ها چسبندگی طبیعی خود به همدیگرو به غشای پایه را از دست می دهند درنتیجه از مرزهای
طبیعی خود خارج میشوند . محققین نشان داده اند که عملکرد طبیعی این ملکول های چسبنده در تومورها یپیشرفته به طور پیشرونده ای کاهش می یابد و یکی ازخطرناک ترین مراحل تکامل یک سرطان یعنی متاستازرارقم میزند . برداشتن یک توده سرطانی قبل از اینکه وارد این مرحله مهلک شود،میزان مرگ و میر بیماران را به میزان قابل توجهی کاهش خواهد داد. دو نوع ازشناخته شده ترین این پروتئین های چسبنده
?
Cadherinو Integrin هستند که موضوع بسیاری ازتحقیقات زیستی درمورد سرطان پستان رابه خوداختصاص داده اند سلول های سرطان پستان از نظر توانایی متاستاز ،قدرت های متفاوتی دارند ،سلول های سرطانی از محل تومور جدا میشوند و به بافت های ثانویه می رسند .ولی این سلول ها فقط درصورتی می توانند دراین بافت ها جایگزین شوند و رشد و تکثیر پیدا کنند که توانایی های خاصی از جمله توانائی تولید عروق جدید را داشته باشند. مکانیسم متاستاز پیچیده است وتوالی آن برحسب بافت مورد هدف با هم تفاوت می کند مثلاً استخوان ها یکی ازشایع ترین مکان های متاستاز سرطان پستان است به طوری که تا75 %بیماران مبتلا به سرطان پستان که دچار بیماری متاستاتیک می شوند درگیری استخوانی دارند(میرمالک و همکاران,1388).
1-9ویتامینD:
ویتامین D اولین باردرسال 1919 توسط SirEdward Mellanby شناخته شد. وی متوجه شد روغن کبد نوعی ماهی(cod) دارای خواص آنتی راشیتیک است. او ماد? مؤثر موجود دراین روغن را ویتامین Dنامید (سدریک وهمکاران, 12007;موبایین ,22007).ویتامین D هورمون پروستروئیدی است با فعالیت ضد تکثیری و در پیشگیری وقوع سرطان و مرگ و میر در اثر آن ، به واسطه ی مناطق جغرافیایی در بسیاری از تحقیقات اکولوژیکی، رابطه ی مثبتی با موقعیت جغرافیایی داشته و تصور می شود ویتامینD به طور درونزا در مجاورت پوست با پرتو اشعه ی ماورای بنفش تولید شدو از جذب فراورده های حیوانی ( مخصوصأ ماهی های پرچرب)
، مواد غذایی ( مخصوصأ شیر و اشکال مختلف صبحانه) و مکمل های رژیم غذایی؛ قابل تهیه است( روبین وهمکاران,2007 3).
1-10فیزیولوژی ویتامین :Dمواد متشکله ی جدید ویتامین D از مجاورت با نور خورشید ( D3 ) یا ) D2یا D3) ساخته و تولید می شوندمجاورت پوست در معرض ماورای بنفش خورشیدی B ( طول موج 290 تا 315 نانومتر ) منجر به تغییر و تبدیل 7-دی هیدروکلسترول به پیش ویتامین D3 می شود که آن گاه به
?
ویتامین D3 محافظ هورمونی D(OH) 25 در کبد تبدیل می شود بدن ما نیاز به مقدار برابر و متعادل روزانه
سه هزار تا چهارهزار IU ویتامین D دارد تا حجم ویتامین Dتعریف شده بر اساس سلامت استخوان تحت
عنوان 30 نانوگرم بر میلی لیتر D(OH) 25 را ثابت نگه دارد. مجاورت کلی بدن در برابر نور خورشید که منجربه تورم و قرمزی بسیار اندک می شود برای تولید ده هزار IUویتامینD کافی است. مجاورت خیلی زیاد در برابر نور خورشید منجر به کاهش ارتباط اجزاء ساختاری ویتامین D3و پیش ویتامین D3 در ترکیبات غیرفعال و در نتیجه پیش گیری از مسمومیت ویتامین D می شود.D(OH)25از طریق هیدروکسیلاز آلفا یک کلیوی که تحت کنترل هورمون پاراتیروئید (PTH) می باشد تبدیل به هورمون1,25(OH)2 D3 به سبک غدد درون ریز جریان دارد تا جذب کلسیم روده را افزایش داده و تعادل همسان استخوان را سر و سامان بخشد.1,25(OH)2 D3با دریافت کننده ی ویتامین D آن در روده ی کوچک ، فعل و انفعالات صورت می دهد تا موازنه مجرای کلسیم مخاطی ، پروتئین پیوندی کلسیم و سایر انواع پروتئین ها را افزایش داده تا انتقال کلسیم را از مجرای لوله ای شکل روده به جریان خون ارتقاء بخشد.از آنجا که1,25 (OH)2 D3 درجریان خون تنها نیمه عمری معادل 4 ساعت دارد، برای سنجش مقادیرسرمی ویتامین D مورد استفاده قرار نمی گیرد. بنابراین D( 25(OH موجود در جریان خون که داراى نیمه عمرى معادل 3 هفته و نیز مستقل از اثر سایر هورمون های تنظیم کننده ویتامین D است، به عنوان بهترین شاخص کل اندوخته ویتامین D بدن در نظر گرفته می شود. تنها درکمبود شدید VitD( 25(OH وقتی که زیر لایه کاملا تخلیه شود، 1,25 (OH)2 D3 کاهش می یابد. چاقی، پوست های تیره ناشی از پیگمانتاسیون، نقاب زدن، فقدان یا محدودیت تماس با نور خورشید و افزایش سن از جمله ریسک فاکتورهای کمبود ویتامینD در سطح جهانی می باشد. فعالیت ?-1-هیدروکسیلازدررژیم های حاوی مقادیرپایین ویتامین D، کلسیم وفسفرافزایش می یابد وتحت تأثیر PTHنیزمی باشد. درگذشته به مقادیر کمتراز ng/ml20از D (25(OHدرسرم کمبود ویتامین D اطلاق می شد درصورتی که به نظرمی رسید احتمالا مقادیر بالاتری از D ( 25(OH برای مناسب ترین عملکرد ماهیچه ای – اسکلتی ودیگرپیامدهای مطلوب برای سلامتی بدن، به عنوان مثال جلوگیری ازسرطان، لازم است. بنابراین افزایشPTH به عنوان شاخص سازگاری دربرابر ویتامین D سیستمیک درنظرگرفته شد. مقادیر PTH به شکل معکوسی متناسب با سطوح کمتراز D ( 25(OH ng/ml32است به طوری که سطح ویتامینD را از 20 به ng/ml ml 32افزایش می دهد در نتیجه مقدار کمتر از ng/ml 32ویتامین D به عنوان سطح کمبود ویتامین D معین شده است مقاومت ماهیچه پروگزیمال با افزایش سطح ویتامین D افزوده شده وحتی در مقادیر بالاترng/ml 40 بهترهم می شود. بنابراین به نظر می رسد که
سطح ng/ml 40ویتامین D برای مناسبترین فعالیت اسکلتی – ماهیچه ای مورد نیاز است. مسمومیت ویتامین D نادر است و تنها در مقادیر سرمی بیشتراز 150ng/mlمشاهده می شود(خان وهمکاران, 12010).
شکل1-3: نمایش طرح کلى ازاثرات اندوکراین درمقابل اثرات اتوکراین ویتامینD
1 -11نقش اتوکراین ویتامین D در هموستازی پستان:
سلول های اپیتلیایی پستان از گردش25(OH)D به واسطه آنزیم1 الفا هیدروکسیلاز (CyP27B1), 1,25(OH)2D3 تولید می کند اما به جای رها شدن در جریان تاثیر گذار بر کل بدن و این شکل فعال ویتامین D به صورت متمرکز مورد استفاده قرار می گیرد یعنی وارد گردش خون نمی شود بلکه به صورت موضعی در همان بافت پستان به کار می رود . 1,25(OH)2D3با گیرنده ویتامینD ترکیب می شود که در آن وقت با گیرنده رتینوئیک اسید تشکیل هترودایمر می دهد.این کمپلکس مولکول های کمک تنظیمی (Co- Reg) راجذب کرده و این ترکیب مولکول های دارای خاصیت تنظیمی مشترک را بازیابی کرده و به عناصر واکنش گیرنده ویتامین D (VDRE) در ناحیه پروموتوری متصل شود و اثرات رونویسی خود نظیر تکثیر سلولی و
?
افزایش تمایز القا آپوپتوزیس و اتوفاژی را اعمال می کند لازم به ذکر است که مسیر سیگنالینگ ویتامین D در پستان تحت اثر تنظیمی هورمون‌هایی همچون پاراتورمون و استروژن و عواملی مانند کلسیم و فاکتور رشد شبه انسولینی قرار دارد همچنین غلظت جریان25 (OH) Dیک فاکتور کلیدی برای تنظیم سنتز 1, 25 (OH)2D3 در سلول‌های اپی‌تلیال پستان می‌باشدکاهش اجزای ساختار غیر ضروری1,25(OH)2D3با25 هیدروکسی ویتامینDو 24 هیدروکسیلاز (CyP24) صورت می پذیرد .
در نهایت راه های سیگنال دهی ویتامینD در سینه که شرایط را مهیا می کند توسط هورمون ها ، فاکتورهای رشد، کلسیم و پاراتیروئید فعال سازی در ارتباط با ویتامینD، رشد را محدود می کندطی تحقیقاتی که روی اثر ویتامین D بر روی سلول‌های سرطانی پستان انجام شده دیده شده که مصرف ویتامین D سبب افزایش تمایزو آپوپتوزیس در این سلول‌ها می‌شود که این اثر کاملاً قابل مقایسه با فعالیت‌های ضد توموری عواملی مانند آنترا سایکلینها، تاگزانها و تاموکسی فن می‌باشد(خان و همکا ان,2010 ;والش, 2007;اوکلی و همکاران, 12006).
?شکل1-4: نمایش طرح کلی متابولیسم ویتامین D و اثر اوتوکرین ان بر روی سلول های سرطانی سینه
1-12اثرات ضد سرطانی ویتامینِ (1,25(OH)2D3) D :
1-12-1)تنطیم سیکل سلولی به وسیله ویتامین D:
سیکل سلولی از 5 فاز تشکیل شده است که عبارتند از:(G0)، (G1)، (S)، (G2) و (M). تشکیل کیناز‌های وابسته به سیکلین (cdk)و کمپلکس‌های سیکلین مراحل عبور از فاز‌ها را تنظیم می‌کند. این طور که گفته می‌شود ترکیبات ویتامین D با اثر بر سیکل سلولی در بسیاری از سیستم‌های سلولی مانع از پیشرفت در رشد و تمایز می‌شوند(سویی ,2006 1)..در بیشتر گزارشات اظهار شده است که ویتامینDسبب توقف سلول در عبور از فاز G0/1به مرحله S می‌شود. برای پیشروی از مرحل? G1 به Sسیکلینهای نوع D(D- Type) با cdk4 یا cdk6کمپلکس‌هایی را تشکیل می‌دهند. این کمپلکس ها کیناز‌های فعالی هستند که به طور اختصاصی پروتئین‌های خانواده Rb (رتینو بلاستوما) را